Em 1998 foi celebrado o centenário de produção da aspirina, um remédio geral para dores de todo o tipo tais como: dores de cabeça, de dente, a artrite, entre outras. No entanto, seu modo de ação continua um mistério. Por mais de 2500 anos o ácido salicílico tem sido utilizado para tratar uma grande variedade de doenças. Em 400 a.C., Hipócrates recomendava o uso de folhas de salgueiro, uma fonte natural de salicilatos, para diminuir as dores de parto, e Galeno, centurião e fisiologista romano, indicava o uso de extratos de salgueiro para aliviar a dor, a febre e a inflamação. Referências ao uso de salicilatos que ocorrem na natureza podem ser encontradas em textos da idade média e do renascimento.

Estudos científicos

Entre 1757 e 1763 o reverendo Edward Stone realizou os primeiros estudos científicos de uma fonte natural de salicilatos. Naquela época, a malária era endêmica em na Inglaterra e a única fonte de cura era o quinino, extraído da casca da cinchona. Entretanto, a casca da cinchona era importada da América do Sul e era muito cara. Stone percebeu que a casca do salgueiro branco da Inglaterra tinha um gosto parecido com o da cinchona. Ele também observou que o salgueiro crescia em locais onde a malária era comum. Daí a sugerir que o salgueiro continha a cura para a maleita foi mais um passo, e sua “intuição” foi testada com êxito em 50 pacientes, sendo seus resultados apresentados à sociedade real londrina. Mais de 60 anos depois, Fontana e Brugnatelli extraíram o agente ativo, a salicina, do salgueiro. Este glicosídeo do ácido salicílico foi convertido no ácido salicílico por Píria em 1839. O ácido é sintetizado hoje por um processo desenvolvido por Kolbe e Lautemann em 1860 (usando hidróxido de sódio, fenol e CO2). Em 1870 um dos pupilos de Kolbe, Friederich von Heiden, montou uma fábrica do ácido e a disponibilidade do ácido purificado e barato levou à expansão do uso da droga na década seguinte. O ácido salicílico, no entanto, nunca teve o status de droga milagrosa, principalmente por ser toxico para o estômago, causando diarréia e vômitos como efeitos colaterais. Em 1893, Arthur Einchengrun, chefe da seção farmacêutica da companhia Bayer, deu a Felix Hoffmann, um empregado de apenas 29 anos de idade, a missão de encontrar uma alternativa menos tóxica. Quatro anos mais tarde Hoffmann retornou com um nove derivado, o ácido acetilsalicílico – o qual segundo ele era mais leve para o estômago. Aparentemente, Hoffmann foi motivado pelo fato de seu pai ser vitima de artrite e não poder tomar o ácido salicílico sem vomitar. No entanto, o derivado de Hoffmann aliviava o sofrimento de seu pai sem o efeito colateral indesejado.

O ácido acetilsalicílico foi então testado clinicamente e entrou no mercado em 1899. O nome aspirina foi escolhido por Heinrich Dreser, chefe de química farmacêutica da Bayer. O que levou à escolha do nome aspirina ainda gera controvérsias. Especula-se, entre outras hipóteses, que o nome possa ser um tributo a St Aspirinus, um bispo Napolitano, patrono das dores de cabeça. De qualquer forma, a aspirina foi um sucesso instantâneo e nos anos que se seguiram foram descobertas suas propriedades analgésicas, antipiréticas e antiinflamatórias. Mais recentemente, em adição a essas propriedades, a molécula parece ser ativa contra doenças do coração, contusões e até mesmo câncer.

Mas como funciona?

A aspirina e muito efetiva contra a dor proveniente da inflamação, processo através do qual os tecidos do corpo respondem a uma lesão, infecção ou algumas outras condições tais como a artrite reumatóide. Considere, por exemplo, a resposta do organismo a uma infecção bacteriana. Quando a bactéria penetra na pele ela é reconhecida por certos tipos de células sangüíneas. Por exemplo, os macrófagos reconhecem os produtos bacterianos e suas toxinas, e vários outros mensageiros químicos produzidos por outras células no processo inflamatório. Esses mensageiros aumentam a necessidade de sono, diminuem o apetite e disparam uma série de outros mensageiros que afetam a circulação local de tal forma que as células brancas do sangue passam para os tecidos e atacam a s bactérias. Como resultado do aumento do fluxo sangüíneo e do movimento das células do sangue para a área afetada ocorre um acúmulo de líquido (edema), vermelhidão e calor, que junto com a dor caracterizam a inflamação.

A dor é causada pelos efeitos de moléculas mensageiras, particularmente a prostaglandina E 2 , liberada no processo inflamatório. Ela age diretamente nas terminações nervosas enviando mensagens ao cérebro de que algo não está bem e precisa de atenção. Células que produzem histamina ou serotonina produzem ácido araquidônico, um intermediário chave no processo dor/inflamação (a produção de ácido araquidônico é inibida pelos corticosteróidoes, por isso eles são usados em condições como a artrite reumatóide, mais isso é uma outra história). O ácido araquidônico é convertido em prostaglandinas e tromboxanas pela via das ciclooxigenases, ou a leucotrienos e eucosanóides pela via das lipoxigenases. Todos esses componentes afetam o complexo processo de inflamação e reparo de uma lesão. Dentre as espécies citadas, a prostaglandina E 2 (PGE 2 ) é a mais fortemente envolvida no processo de produção de dor. ( O subscrito indica o número de duplas ligações nas moléculas; ‘E’ indica que a molécula se dissolve bem em éter.)

Através de vários estudos foi descoberto que a ciclooxigenase é feita, na verdade, de duas espécies, a COX 1 e a COX 2 (ciclooxigenase 1 e 2). Embora as duas sejam inibidades pela aspirina, é apenas a COX 2 que está envolvida na produção de PGE 2 , e a COX 1 produz prostaciclina PGI 2 , que protege a parede do estômago contra a irritação. ( COX 1 também desempenha um papel importante na agregação de plaquetas e por isso pequenas doses de aspirina tem sido recomendadas na prevenção de doenças cardiácas).

A corrida por uma “super aspirina”.

A “aspirina” ideal seria aquela que inibiria a atividade da COX 2 sem bloquear a COX 1. Em 1996 o laboratório da multinacional alemã Boehringer produziu o Meloxicam, uma nova droga de efeitos analgésicos/antiinflamatórios com poucos efeitos colaterais. O Meloxicam inibe seletivamente a COX 2, e por isso causa menor irritação gástrica que sua antecessora.

Respondendo agora à nossa pergunta inicial, ” Como a aspirina sabe onde agir?” – ela não sabe!, mas interage com qualquer ciclooxigenase disponível no organismo. Embora ela bloqueie o processo inflamatório e diminua a dor, também inibe a proteção das paredes estomacais o que pode causar dor. A medicina, no entanto, é uma faca de dois gumes. Enquanto a maior compreensão dos mecanismos pelos quais as drogas mais antigas agem nos permite criar novas drogas, com ações muito mais específicas, como o Meloxicam, talvez decretando a aspirina como uma droga centenária, temos de nos lembrar que futuros estudos a respeito da dor poderão mostrar os efeitos colaterais de seu sucessor que ainda não foram descobertos.

Obs.: Esse artigo é de 1998. Hoje existem diversos inibidores de COX-2 que foram retirados do mercado, por exemplo o famoso, e caro na época, Vioxx®.

No próximo artigo falarei mais sobre o uso indiscriminado de antiinflamatórios.

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